2020年9月9日
COVID-19疫苗的开发是一个需要考虑很多方面的竞赛，例如，需要冷藏的疫苗如何在全球范围内得以广泛使用。Simon Mügge 博士（生物化学）和欧洲专利代理律师在他的文章中写到了开发COVID-19疫苗的不同选择。 知识产权是工作进展的引擎，因为它们确保了长期投资研发的成果可以被利用。COVID-19传播仍在迅速增加，全世界每天都有新的病例报告。根据世界卫生组织的数据，截至2020年9月3日，全球确认的COVID-19病例超过2560万，死亡852758例。目前，遵守卫生规定，对感染者进行早期检测和隔离是唯一已知的阻止该疾病进一步传播的预防措施。
虽然世界上某些地区仍在遭受第一波感染，但其他地区也担心第二波高峰可能对公共卫生和经济造成的影响。由于还显示出没有任何症状的受感染个体也能传播病毒，因此迫切需要一种安全有效的疫苗来阻止新型冠状病毒大流行。于是研发这种预防疫苗的竞赛正在进行中。
目前， 100多种候选COVID-19疫苗正在被开发，clinicaltrials.gov网站列出了19种正在进行试验的COVID-19疫苗。下面的文章简要介绍了疫苗配制中的挑战，进展和机遇。
各种已知类型的候选疫苗，它们都各具某些优点和缺点。一种传统上使用的类型是全病原体疫苗。这些类型的疫苗包含完整的病毒，这些病毒会体现在受体的免疫系统，该病毒要么是减毒活病毒（一种活病毒病原体，其接触传染性降低了；要么是一种分离的弱毒株），或者是通过加热和/或化学药品灭活的。这类疫苗例如用于麻疹或脊髓灰质炎疫苗。
减毒活疫苗会触发受体中的轻度感染，从而训练受体的免疫系统抵抗更强的天然病毒。虽然灭活的全病原体疫苗被认为更安全，但与减毒全病原体活疫苗相比，它们在训练免疫系统方面效果相对较差。然而，全病原体疫苗在某些时候需要处理活病毒，在最坏的情况下，制造过程中的缺陷可能导致新的疾病暴发。
全病毒灭活的SARS-CoV-2疫苗目前正在进行1期和2期临床试验（临床试验NCT04471519, NCT04352608, ChiCTR2000032459, ChiCTR2000031809）。研究计划于2020年12月至2021年11月完成。
作为全病原体疫苗的替代品，还开发了其他类型的疫苗，它们仅使用病毒的选定部分来触发受体的免疫系统。这些部分要么以蛋白质的形式呈现，要么以多核苷酸（DNA或RNA）的形式传递给受体。这些多核苷酸将制造蛋白质，从而使蛋白质在受体体内产生，然后可以将其呈现给免疫系统的细胞。
但是，这类疫苗需要通过选择正确的蛋白质，用于储存和输送的最佳制剂和/或正确选择佐剂来进行密集开发，佐剂使疫苗通过免疫系统识别蛋白质更有效。这种新一代疫苗用于例如抗肝炎和流感疫苗。
新一代疫苗的开发通常从选择病原体的蛋白质抗原（此处为SARS-CoV-2）开始，然后将其输送给受体的免疫系统。 SARS-CoV-2是COVID 19的致病性病原体，具有四个主要结构蛋白： S蛋白，核衣壳（N）蛋白，表面囊膜（E）蛋白和膜蛋白（M）。由于S蛋白在进入感染者体内病毒复制所需的宿主细胞时起着至关重要的作用，因此现在设计了COVID-19候选疫苗来将S蛋白的一部分输送至受体的免疫系统，尤其是附着在细胞的ACE-2受体上所谓的受体-结合域。
同时，最近的研究表明，SARS-CoV-2还通过与其他表面分子TMPRSS2和CD147相互作用而结合并进入细胞。因此，尽管人们可能希望通过任何针对S蛋白受体结合域的疫苗引起可能会抑制与ACE-2受体结合的抗体的发展，但不能肯定这种免疫反应不可避免地完全中和SARS-CoV-2感染，因为ACE-2受体只是SARS-CoV-2进入细胞的一种方式。
此外，在一项关于75名SARS患者（由类似的新型冠状病毒SARS-CoV引起）的研究报告中，发现康复的患者升高了，或者针对S蛋白和N蛋白的抗体水平升高了，而非存活者中的N抗体含量低，并且在峰之后抗S抗体的滴度迅速降低，在严重的COVID-19病例中也观察到类似的结果。因此，尽管令人鼓舞的是得知当前测试的几种疫苗诱导抗体的形成，但仍需证明这些疫苗确实诱导针对COVID-19的免疫。
最后，疫苗还可以触发称为抗体依赖性增强（ADE）的作用。 ADE描述了一种情况，其中病毒结合的抗体通过结合抗体的Fc受体促进细胞吸收病毒抗体复合物进入细胞。内化后，病毒不会被中和或杀死，但会复制和/或杀死或刺激目标细胞，从而引起更多的炎症和损害。因此，受控的临床试验对于确保疫苗的安全性和有效性也至关重要。
此外，新一代疫苗通常需要佐剂。根据佐剂的选择，受体中触发的免疫反应可能偏向于体液免疫反应（主要触发抗体产生中和）或细胞免疫反应（触发识别并杀死病毒感染的细胞的免疫细胞的发育）。据推测，在病毒感染的情况下，例如在COVID-19感染的情况下，促进细胞免疫反应的佐剂将是优选的。
临床试验NCT04368988（研究于2021年7月完成）使用全长S蛋白，该蛋白配制在辅以Matrix M的纳米粒子中，该制剂先前已被证明可成功开发出其他抗病毒疫苗。另一项研究（NCT04498247，预计于2022年3月完成）使用基因工程麻疹病毒将SARS-CoV-2蛋白输送到受体的免疫系统。
DNA和/或RNA疫苗的优势在于，在某些情况下，DNA或RNA分子本身可以作为佐剂通过Toll样受体（TLR）或细胞内PAMP受体（例如Mda-5）或RIG-I激活先天免疫系统。
为了更好地进入细胞，通常在脂质纳米颗粒中配制mRNA。目前正在进行使用产生S蛋白的信使RNA的临床试验（NCT04283461, NCT04368728, NCT04515147, NCT04449276）。这些研究的预计完成时间是2021年8月至11月11日。
与RNA相比，DNA具有更高的稳定性优势，特别是当以环状载体（DNA环）呈递时，这种方法在另一项临床试验（NCT04336410，估计于2021年7月完成; NCT04447781，估计于2022年2月完成）中被采用。
裸DNA载体可通过注射入皮肤，随后进行电穿孔（皮肤的电刺激以促进DNA进入细胞）有利地来施用。另一方法使用病毒DNA载体，它可以被包装在细胞中成重组的（人工产生的）非病原性病毒。在使用腺病毒和mVSV病毒系统的专利文献中描述了这种方法（CN111088283, CN110974950），目前正处于临床第二阶段（ChiCTR2000031781，预计在2021年1月完成； NCT04324606，预计在2021年5月完成；以及NCT04400838，预计2021年8月完成； NCT04444674，于2021年12月完成）。
研发针对COVID-19的有效且安全的疫苗并非易事，高剂量疫苗的生产，向公众的分发和管理也将面临挑战。在所有类型的疫苗中，生产规模必须在成本和质量之间平衡。
此外，目前开发的COVID-19疫苗为液体形式。因此，它们不是很耐高温，需要在+2至+8 C之间进行冷藏。在考虑全球不同地区的各种条件时，保持疫苗在不间断的冷藏中可能是具有挑战性的。通过将疫苗配制成冻干（冷冻）产品可以克服这些障碍。然而，这再次需要研发以开发在冻干过程中保护疫苗成分及其用水或缓冲液复溶的制剂。另外，存在着在重组步骤中疫苗可能被污染或稀释不当的担忧。
除此之外，目前正在临床试验中的所有疫苗都被配制用于肠胃外给药，特别是静脉内输注。开发一种可以直接施用于感染风险最高的地区，即用于通过鼻喷雾剂鼻内给药或使用吸入器以气雾剂形式鼻内给药的疫苗肯定是有利的。因此，目前的情况也为进一步和改进的发展提供了机会。
最后，您可能还会提到第三种基本疫苗，即训练有素的基于免疫的疫苗。 这种类型的疫苗不直接针对所讨论的病原体，而是已知可以增强针对各种非感染因子的免疫系统。
在COVID-19的背景下，正在进行数项临床试验，其评估了卡介苗（BCG）疫苗产生针对COVID-19的免疫力的能力（尤其是NCT04327206, NCT04348370, NCT04350931, NCT04414267）。 BCG疫苗通常用于预防结核病（也是肺部疾病），研究人员推测BCG疫苗接种与减少的严重COVID-19病例之间呈正相关。 上述研究计划于2021年1月至2022年3月完成。
一些媒体和政界人士似乎暗示，疫苗的开发是一个简单的过程，很快将发布COVID-19疫苗。但是，鉴于上述和上面的临床试验清单，在2021年初之前将不会预期来自2期研究的可靠数据。值得注意的是，上述疫苗尚未进入3期临床研究。即使在发现第一种疫苗对预防COVID-19有用之后，仍需要进一步研究以扩大生产过程，提供改进的制剂，改进的生产过程和改进的给药方式。
在这场疫苗竞赛中，知识产权得以成功确保时，投资者的高昂努力得到了回报，并且可以抓住机会。因此，知识产权是COVID-19疫苗和疗法创新的驱动力。
哥斯德的生命科学和过程工程领域专家团队为疫苗开发公司提供支持。 哥斯德协助在芬兰和欧洲抓住创新驱动的机遇，并与全球可信赖的合作伙伴合作。如有兴趣，我们很乐意与您一起探讨如何使哥斯德的服务如何为您的业务增值。
Simon Mügge
德国 & 欧洲专利代理人， 欧洲商标和外观设计代理人
simon.mugge@kolster.com
+358 40 920 8814
Simon Mügge 是持证的欧洲专利和德国专利代理律师，并持有生物化学博士学位，专门研究免疫学。 在2019年11月加入哥斯德的生物科技和化学团队之前，他在德国拥有丰富的科学背景和十多年的知识产权经验。在哥斯德，他向欧洲专利局（EPO）和德国专利商标局（DPMA）起草和提交申请，并且在仿制药公司和发起人方面在授权后异议和上诉程序方面经验丰富。他参与了针对Biogen的Polpharma / Sandoz的异议案件，以及Rigontec / Merck的专利抗辩。 Simon Mügge 在2018年和2019年均被授予知识产权管理“新星”奖。
阅读更多文摘
Coronavirus vaccine creates unique global cooperation in drug development
